Xenotrapianti: cinque anni per fare la storia con Crispr/Cas9
Negli ultimi anni, infatti, si sono susseguiti diversi interventi di trapianti di organi prelevati da maiali (cuore, reni e fegato). In nessuno dei casi i pazienti sono sopravvissuti oltre due mesi dopo aver ricevuto un organo prelevato da un’altra specie animale. Ma sebbene “occorra lavorare ancora per migliorare l’adesione degli italiani alla donazione di organi, non possiamo negare di essere a un punto di svolta: alla luce dei risultati preclinici disponibili, è il momento di aprire la strada all’uso compassionevole degli xenotrapianti nella pratica clinica”.
Parola di Emanuele Cozzi, direttore dell’unità di immunologia dei trapianti dell’azienda ospedaliero-universitaria di Padova, l’unico italiano ad aver apposto la firma in calce a uno dei capitoli dell’ultimo rapporto del World economic forum (Wef) dedicato alle tecnologie destinate a emergere nel prossimo quinquennio. Tema: il ruolo dell’editing genetico nel miglioramento dei trapianti d’organo.
Una scommessa da vincere entro il 2030?
A che punto siamo? “Lo xenotrapianto solleva considerazioni etiche che necessitano di ulteriore esplorazione: idealmente da parte di vari leader in spazi politici, economici e sociali”, è quanto scritto dagli autori nel rapporto: oltre a Cozzi, il cardiochirurgo David Cooper (Harvard Medical School, Boston), il neurologo Geoffrey Ling (Johns Hopkins Hospital, Baltimora) e il fisico Bernard Meyerson (Ibm).
“È necessario acquisire una grande quantità di dati e sperimentazioni iniziali sui pazienti per garantire l’efficacia dei trattamenti. Tuttavia, solidi insegnamenti precedenti derivati da tecnologie di trapianto consolidate, combinate con la crescente capacità e la riduzione dei costi di tecniche di modificazione genetica, indicano buone ragioni per farlo ed essere ottimisti riguardo al futuro dei trapianti tra essere di specie diverse per prevenire la perdita di migliaia di vite umane ogni anno”.
La prospettiva fissata dal documento e alcuni precedenti – nel 2015 si parlava di Crispr, nel 2017 dei vaccini a mRna: scoperte premiate con il Nobel per la Medicina nel 2020 e nel 2023 – lasciano immaginare che il prossimo lustro potrebbe essere segnato da passi in avanti senza precedenti in questo ambito.
Un’ambizione concreta, oltre che un auspicio, se si considera che “ovunque il divario tra la domanda di organi e il numero di quelli effettivamente disponibili è considerevole e in aumento”, afferma Cozzi, tra i massimi esperti a livello mondiale nel campo della ricerca sugli xenotrapianti, nonché delegato del Centro nazionale trapianti (Cnt) al Consiglio d’Europa a Strasburgo.
“L’urgenza principale riguarda i pazienti con una insufficienza terminale, per cui non è possibile immaginare un’attesa di medio o lungo termine”.
Oltre i limiti con l’editing genomico
Più che la sfida scientifica, è questa necessità mai sopita (anche alla luce della riconsiderazione della popolazione anziana sia come donatrice sia come ricevente di organi) a incoraggiare la comunità scientifica ad andare avanti lungo questa direzione.
Obiettivo: poter contare su un bacino più ampio (di organi) a cui attingere. Dopo una frenata a cavallo tra la fine del secolo scorso e l’inizio di quello attuale coincisa con il maggiore slancio della ricerca sulle cellule staminali come possibile antidoto al rigetto dell’organo trapiantato, nell’ultimo decennio gli studi sugli xenotrapianti hanno ripreso vigore soprattutto negli Stati Uniti, in Cina e in Giappone.
Con una tecnologia che oggi promette di poter dare impulso alla ricerca, anche in questo ambito: Crispr-Cas9, la possibile soluzione alle diverse barriere che fino a questo momento hanno limitato il ricorso al trasferimento di un organo da un animale all’altro. L’eventuale successo degli xenotrapianti passa dalla possibilità di inserire geni in grado di rendere l’organo estraneo più tollerabile e di eliminare parti del genoma di patogeni che rappresenterebbero un rischio per l’organismo ricevente.
D’altra parte i progressi compiuti su questo fronte – con primati non umani in vita anche per anni, dopo un trapianto di cuore o (soprattutto) di rene – altro non sono che la conseguenza della combinazione di una correzione chirurgica del genoma abbinata allo sviluppo di nuove terapie immunosoppressive.
Soluzioni che potrebbero avvicinare l’era degli xenotrapianti, con i vantaggi annessi: una potenziale disponibilità illimitata di organi, l’opportunità di disporne in maniera elettiva e l’assenza di infezioni e di danno legato alla morte cerebrale di un donatore.
Con Crispr/Cas9 si punta a superare il rigetto e il rischio infettivo
Il rigetto – nelle sue varie forme: mediato da anticorpi o cellule, a cui si aggiunge il danno cronico e l’intervento dell’immunità naturale – ha sempre costituito la principale barriera alla sopravvivenza a lungo termine degli organi xenotrapiantati.
In diversi studi (preclinici e clinici), però, le tecniche di editing hanno dimostrato un potenziale senza precedenti nella modificazione dei genomi per ridurre la sintesi degli antigeni bersaglio dell’immunità umorale e il rischio infettivo.
È da qui, per esempio, che si è partiti per completare gli interventi tra primati non umani. Così come nei tre effettuati tra il 2022 e il 2024, destinatario l’uomo: due trapianti di cuore e uno di rene, con l’ultimo paziente morto dopo poco più di due mesi dall’intervento.
“Il tema – chiarisce Cozzi, intercettato da AboutPharma in occasione dell’apertura dell’ultimo congresso della Società italiana di nefrologia (Sin): dedicata a progressi e prospettive legate agli xenotrapianti – è di grande interesse mediatico. I dati pubblicati però sono ancora molto pochi e di gran lunga incompleti”.
Ciò non vuol dire però che la scienza non stia andando avanti. “Al momento lo xenotrapianto non può sostituire la donazione di organi da esseri umani. Ma i risultati preclinici sono incoraggianti e mostrano come questa opportunità, in assenza di organi umani o dell’eventuale ricorso a un supporto meccanico, possa incrementare l’indice di sopravvivenza del trapiantato e al contempo migliorarne la qualità della vita”.
La ricerca si sta rivelando fondamentale anche per ampliare le conoscenze fisiologiche. “Per compatibilità, il babbuino, lo scimpanzè e l’orango sarebbero gli animali da cui converrebbe partire – aggiunge l’esperto –. A livello di ingegneria genetica, però, oggi si lavora soprattutto sui suini. Grazie alle somiglianze anatomiche e fisiologiche con l’uomo, al breve periodo di gestazione e alla rapida crescita che può portare a una fornitura illimitata di organi di qualsiasi dimensione, sono considerati i più adatti all’applicazione clinica dello xenotrapianto”.
Xenotrapianti: le sfide (ancora) da superare
Altre sfide da superare nel trasferimento di un organo da un suino all’uomo, oltre a quelle immunologiche (rigetto) e infettive (retrovirus endogeni, circovirus di tipo 1 e 2, herpesvirus), riguardano le possibili alterazioni della cascata della coagulazione (attivazione di cellule endoteliali, aumentata espressione del fattore tissutale sulle piastrine, incompatibilità molecolari tra i fattori del donatore e del ricevente coinvolti nella regolazione della cascata della coagulazione) e la gestione della crescita dell’organo nel corpo umano.
Condizioni che, se non governate, “possono causare microangiopatie trombotiche e coagulopatie nel ricevente, spesso associate a disturbi emorragici e talvolta anche in presenza di una risposta mediata dagli anticorpi”, chiarisce Cozzi.
Oltre (sul piano anatomico) a una difficile convivenza dell’organo trapiantato nel contesto dell’intero apparato. Anche in questo caso, per possibili soluzioni si guarda all’editing genetico.
Le questioni etiche sul tavolo
A favore dei suini giocano pure la maggiore disponibilità e facilità d’accesso. Se si considera che soltanto negli Stati Uniti ogni anno ne vengono uccisi cento milioni per ragioni alimentari, è più facile comprendere che la ricerca di organi da trapiantare nell’uomo è già oltre le questioni etiche che accompagnano il dibattito su questo tema.
Quanto a quelli più prossimi a essere eventualmente protagonisti di questa svolta, “immaginare un uso compassionevole del cuore è più semplice, a partire da pazienti con una grave cardiopatia e in assenza di alternative terapeutiche”, chiarisce Cozzi. Sul piano etico, però, “partire da un trapianto di rene di maiale sulla carta è più semplice. Indipendentemente dalle possibili cause di fallimento, se l’intervento non andasse a buon fine si potrebbe sempre tornare indietro, riportando il paziente al supporto della dialisi”.
Sul piano anagrafico, invece, si continua a considerare lo xenotrapianto una possibile soluzione per i bambini affetti da una cardiopatia congenita ad alto rischio.
Per la scarsa efficacia dei supporti meccanici nei più piccoli, i migliori risultati garantiti dall’allotrapianto in questa fascia d’età e la possibilità di poter immaginare nel tempo un nuovo intervento per trapiantare un organo umano.
“I due mesi raggiunti finora come sopravvivenza post-operatoria non sono molti – ammette Cozzi –. Però le grandi innovazioni partono anche dai piccoli risultati. E quando si è di fronte a un paziente con una insufficienza d’organo terminale, sessanta giorni in più non devono essere considerati pochi”.
A che punto è l’Italia?
Nel nostro Paese, al momento, non sono attivi programmi di ricerca sugli xenotrapianti.
La difficoltà nel raggiungere il risultato scientifico è abbinata a una serie di questioni normative che hanno finora limitato – nonostante un sistema di donazione di organi e trapianti considerato un’eccellenza a livello mondiale – frenato l’avanzamento della conoscenza in questo ambito. Conciliando le necessità della ricerca con il benessere degli animali, la direttiva europea 2010/63 definisce i requisiti minimi per il loro impiego, cura e stabulazione.
La legge è considerata tra le più avanzate al mondo. Ma l’Italia, nel recepirla, ha introdotto misure più stringenti che (oltre a determinare l’avvio di una procedura d’infrazione a carico del nostro Paese) stanno ponendo un argine all’azione della comunità scientifica. Di fatto l’introduzione di questi divieti – riguardanti la sperimentazione sugli xenotrapianti, la possibilità di allevare alcuni animali (cani, gatti e primati non umani) a scopo di ricerca e di studiare gli effetti delle sostanze d’abuso – viene prorogata da dieci anni.
La prossima scadenza è fissata per l’1 luglio 2025, ma nel frattempo non sono stati registrati passi in avanti. Di fronte a uno scenario così incerto – nonostante le competenze sviluppate dal laboratorio di tecnologie avanzate Avantea (Cremona) per la derivazione di suini con caratteristiche genetiche tali da renderli più immunocompatibili con l’uomo – gli scienziati hanno preferito attendere gli eventi.
Trattandosi di progetti di ricerca che hanno bisogno di diversi anni per raggiungere i propri obiettivi, l’incertezza sulla possibilità di portare avanti lavoro ha di fatto congelato ogni velleità, in attesa di un quadro normativo più chiaro.
I vantaggi per i conti del Ssn
Al di là delle questioni etiche, su cui finora c’è da registrare la mancanza di posizioni ufficiali espresse da esponenti dell’attuale Governo, c’è però un altro aspetto che inviterebbe quanto meno a studiare i potenziali benefici legati al ricorso agli xenotrapianti.
Sulla base dei dati prodotti in altri Paesi (la Germania è lo Stato europeo più avanti sulla ricerca in questo ambito, con la Ludwig Maximilian University di Monaco di Baviera) e di diversi modelli elaborati dalla comunità scientifica, se la procedura diventasse una forma comune di terapia avrebbe un impatto (positivo) anche a livello di spesa sanitaria. I costi della preparazione e dell’esecuzione di un simile intervento all’inizio sarebbero elevati.
Ma comunque più contenuti rispetto a quanto oggi l’Italia investe per permettere a un paziente dializzato – tenendo sempre a mente che la prospettiva eventualmente più vicina è quella legata allo xenotrapianto di rene, per le ragioni citate – di rimanere in vita.
Cozzi snocciola i numeri: “Oggi in Italia abbiamo poco meno di cinquantamila pazienti in dialisi e per ognuno di loro il Servizio sanitario nazionale, per la sola assistenza sanitaria e al netto degli assegni di invalidità e delle assenze dal lavoro, affronta una spesa di 4-5mila euro all’anno. Moltiplicando questa cifra per dieci, considerando la prospettiva di vita su cui oggi possono contare queste persone, si arriva a mezzo milione. Garantire la sopravvivenza di una persona con un’insufficienza d’organo terminale ha un costo straordinario: ragion per cui investire nella ricerca per contrastare questo problema è cruciale anche se si guarda alla tutela dell’universalismo nelle cure”.
Un pensiero ribadito anche dal Wef, secondo cui nel tempo “la spesa per uno xenotrapianto possa diventare in realtà inferiore rispetto a quella necessaria per assistere pazienti che richiedono frequenti ricoveri d’urgenza in ospedale”.
Fonte: aboutpharma.com
