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Una nuova opportunitá per aumentare la protezione dei più fragili contro il coronavirus

Il Ministero della Salute ha approvato con pubblicazione in Gazzetta Ufficiale (Determina n. DG/87/2022) l’impiego in Italia dell’ASSOCIAZIONE DEGLI ANTICORPI MONOCLONALI TIXAGEVIMAB + CILGAVIMAB (AZD7442) PER LA PROFILASSI PRE-ESPOSIZIONE DELL’INFEZIONE COVID-19 NEI PAZIENTI ADULTI E ADOLESCENTI (≥ 12 ANNI) IMMUNOCOMPROMESSI. (1)


Numerosi studi scientifici hanno dimostrato infatti che, alcuni gruppi di persone, compresi coloro con sistema immunitario compromesso o soppresso, potrebbero non sviluppare una risposta adeguata ai vaccini contro l’infezione COVID-19. (2-4)


Da qui l’utilità di poter ricorrere a un farmaco per la profilassi di questa infezione. In particole con il termine profilassi, in ambito medico, si intende la somministrazione di una terapia e/o la messa in atto di un protocollo specifico a scopo preventivo nei confronti di una determinata patologia infettiva per evitare, cioè, di contrarla in forma grave in prima persona e per limitarne la diffusione. (5,6)


Le categorie di pazienti immunocompromessi per i quali è indicata l’associazione degli anticorpi monoclonali TIXAGEVIMAB + CILGAVIMAB sono coloro che:



  • Hanno assunto nell’ultimo anno terapie che comportano deplezione dei linfociti B (in cura per Linfoma Non Hodgkin, Leucemia linfatica cronica, Artrite reumatoide, Diverse forme di vasculiti, Lupus eritematoso sistemico, Pemfigo volgare o Sclerosi multipla recidivante/recidivante remittente)

  • Sono in trattamento con inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (in cura per Leucemia linfatica cronica Macroglobulinemia di Waldenstrom o Leucemia linfatica cronica)

  • Sono in trattamento CarT

  • Soffrono di malattia onco-ematologica in fase attiva

  • Soffrono di immunodeficienze combinate gravi

  • Hanno un’infezione da HIV (non in trattamento e conta dei linfociti T CD4 <50 cellule/mm3)

  • Hanno ricevuto un trapianto, in particolare:


    • Trapianto di cellule ematopoietiche con malattia da rigetto o assunzione di farmaci immunosoppressori

    • Trapianto di polmone

    • Trapianto di organo solido (diverso dal trapianto di polmone) entro 1 anno dal trapianto

    • Trapianto di organi solidi con recente trattamento per rigetto acuto con agenti che riducono le cellule T o B


  • Presentano una compromissione del sistema immunitario tale da determinare mancata produzione di anticorpi contro il coronavirus


Queste persone, per richiedere informazioni, possono rivolgersi al proprio medico specialista di riferimento o al proprio medico di base. (1)


Considerare, insieme al proprio medico, di ricevere l’associazione di anticorpi monoclonali TIXAGEVIMAB + CILGAVIMAB come profilassi contro l’infezione COVID-19 significa voler prendere una precauzione in più per proteggersi dall’infezione sintomatica in aggiunta e non in sostituzione a quella offerta dalla vaccinazione. (1)

GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA - Serie generale - n. 42 - Determina n. DG/87/2022.

Simon D, et al. Ann Rheum Dis. 2021;80(10):1312-1316.

Munro C. BMJ 2021;374:n2098.

Boyarsky B, et al. JAMA. 2021;325(17):1784-1786.

L’epidemiologia per la sanità pubblica – Malattie infettive - https://www.epicentro.iss.it/infettive/ Ultimo accesso marzo 2022

Profilassi - https://www.treccani.it/enciclopedia/profilassi_%28Enciclopedia-Italiana%29/ Ultimo accesso marzo 2022


Domande e Risposte


Combinazione di anticorpi tixagevimab + cilgavimab (AZD7442) per la profilassi dell’infezione COVID-19



  • Combinazione di anticorpi tixagevimab + cilgavimab (AZD7442) per la profilassi dell’infezione COVID-19: cosa sono?

  • Qual è per AZD7442 l’utilizzo autorizzato in Italia da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) e per quali pazienti?

  • Chi può prescrivere la profilassi con AZD7442?

  • Come viene somministrato AZD7442?

  • Quanto dura la protezione offerta da AZD7442?

  • Cosa si intende per approvazione all’uso di emergenza?

  • Il trattamento preventivo sostituisce il vaccino?

  • Posso accedere a questo trattamento anche se ho ricevuto una o più dosi di vaccino?

  • Sono stati segnalati eventi avversi collegati all’utilizzo degli anticorpi monoclonali per la prevenzione della COVID-19?

  • Quali sono gli studi scientifici che hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza della combinazione di anticorpi tixagevimab + cilgavimab (AZD7442)?

  • Qualche informazione aggiuntiva sullo studio PROVENT?

  • Ci sono pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali?

  • Ci sono dati di efficacia sulla variante Omicron?


 


RISPOSTE

1. Combinazione di anticorpi monocolonali tixagevimab + cilgavimab per la prevenzione del COVID-19: di cosa si tratta?

Gli anticorpi sono una parte importante del sistema di difesa del nostro organismo contro i micro-organismi che causano malattie. (1,2) Sono prodotti in laboratorio per imitare o migliorare la risposta immunitaria naturale (1) e possono essere progettati per identificare e attaccare uno specifico micro-organismo causante una specifica infezione, spesso, a partire dalle cellule immunitarie di persone che si sono riprese dall’infezione da esso causata. (3)

Da più di 30 anni, gli anticorpi monoclonali sono stati approvati e utilizzati per trattare numerose malattie come asma grave, artrite reumatoide, morbo di Crohn, sclerosi multipla, malattie infettive e alcuni tipi di cancro. (4)

Oggi, gli anticorpi monoclonali possono svolgere un ruolo importante anche nella profilassi dell’infezione COVID-19 in quelle persone che hanno un sistema immunitario indebolito. (5-9)

La combinazione dei due anticorpi monoclonali tixagevimab + cilgavimab - derivati da cellule B donate da pazienti convalescenti dopo aver contratto il virus SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome – CoronaVirus 2; comunemente detto Coronavirus) – è stata scoperta dal Vanderbilt University Medical Center e concessa in licenza ad AstraZeneca nel giugno 2020. Da quel momento, questa combinazione di anticorpi monoclonali ha proseguito il suo percorso di sviluppo come AZD7442.

I due anticorpi monoclonali umani di AZD7442, che sono in grado di legarsi a siti distinti sulla proteina spike del coronavirus (10)  (necessaria al virus per legarsi alle cellule target del nostro organismo), (11) sono stati ottimizzati da AstraZeneca per estenderne la durata d’azione. (2) rispetto a quella degli anticorpi di classe IgG immodificati. (6,7,9) Infatti, i dati dello studio PROVENT di Fase III, mostrano che la protezione che si ottiene con AZD7442 dura almeno 6 mesi.(5)La combinazione AZD7442 viene somministrata per via intramuscolare (IM):150 mg di tixagevimab e 150 mg di cilgavimab in due iniezioni separate e consecutive.



 


2. Qual è per AZD7442l’utilizzo autorizzato in Italia da AIFA e per quali pazienti?

Alcuni gruppi di individui, compresi quelli con sistema immunitario compromesso o soppresso, potrebbero non sviluppare una risposta adeguata ai vaccini per l’infezione COVID-19. (1-5)

Inoltre, gli individui immunocompromessi, di per sé, hanno purtroppo una capacità naturale di combattere le infezioni più bassa rispetto a quella della popolazione generale (6,7).

Per queste popolazioni più vulnerabili potrebbe essere necessario prendere in considerazione ulteriori precauzioni, aggiuntive rispetto alla vaccinazione, in quanto potrebbero beneficiare di una protezione addizionale. (3,7-10).

AZD7442 è indicato per la profilassi pre-esposizione dell'infezione da coronavirus in soggetti adulti ed adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo pari o superiore a 40kg) con grave stato di compromissione del sistema immunitario e in presenza di sierologia negativa (11) (anticorpi IgG anti-Spike assenti). Le principali condizioni cliniche che rendono eleggibili a ricevere AZD7442 sono:



  • assunzione nell’ultimo anno di terapie che comportano deplezione dei linfociti B (per la cura di Linfoma Non Hodgkin, Leucemia linfatica cronica, Artrite reumatoide, Diverse forma di vasculiti, Lupus eritematoso sistemico, Pemfigo volgare o Sclerosi multipla recidivante/recidivante remittente)

  • trattamento con inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (per la cura di Leucemia linfatica cronica, Macroglobulinemia di Waldenstrom o Leucemia linfatica cronica)

  • trattamento con CarT

  • malattia onco-ematologica in fase attiva

  • immunodeficienze combinate gravi

  • infezione da HIV (non in trattamento e conta dei linfociti T CD4 <50 cellule/mm3)

  • trapianto, in particolare:


    • Trapianto di cellule ematopoietiche con malattia da rigetto o assunzione di farmaci immunosoppressori

    • Trapianto di polmone

    • Trapianto di organo solido (diverso dal trapianto di polmone) entro 1 anno dal trapianto

    • Trapianto di organi solidi con recente trattamento per rigetto acuto con agenti che riducono le cellule T o B


  • altra compromissione del sistema immunitario che ha determinato mancata sieroconversione (produzione di anticorpi specifici contro il coronavirus)



Centers for Disease Control and Prevention - Interim Clinical Considerations for Use of COVID-19 Vaccines Currently Approved or Authorized in the United States https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/covid-19-vaccines-us.html Ultimo accesso marzo 2022



  • Robinson, J. Types of Blood Cancer. WebMD.com; 2020


https://www.webmd.com/cancer/lymphoma/types-and-differences Ultimo accesso marzo 2022



3. Chi può prescrivere la profilassi con AZD7442?

Per avere maggiori informazioni su AZD7442 puoi rivolgerti al tuo medico di base o allo specialista di riferimento presso il quale sei in cura. (1)



  • GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA - Serie generale - n. 42 - Determina n. DG/87/2022.


4. Come viene somministratoAZD7442?

Per l’indicazione in profilassi pre-esposizione, ogni confezione di AZD7442 contiene una fiala di tixagevimab e una di cilgavimab, ognuna da 150 mg/1,5 mL (100 mg/mL concentrazione per fiala). La dose da 300 mg va somministrata in due iniezioni intramuscolari consecutive in sequenza su ciascun gluteo, che potranno essere effettuate presso le strutture definite a livello regionale (1,2).



  • JAMA. 2022;327(4):384-385.

  • GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA - Serie generale - n. 42 - Determina n. DG/87/2022.


             5. Quanto dura la protezione offerta da AZD7442?

Dal punto di vista clinico, AZD7442 si è dimostrato efficace con riduzione del rischio relativo di contrarre COVID-19 sintomatica a 6 mesi rispetto a placebo pari all’83%. (1)

Da un punto di vista farmacocinetico, la dose da 300 mg di AZD7442 somministrata per via intra muscolare ha generato un GMT (Geometric Mean Titre = rapporto medio geometrico di titolazione) di anticorpi anti-coronavirus pari a 270 al giorno (circa 3 volte maggiore di quello rilevato nel plasma di soggetti convalescenti). Inoltre, le concentrazioni farmacologicamente attive di AZD7442 presenti nella mucosa nasale a 7 e 30 giorni dalla ricezione della dose, sono considerevolmente aumentate (in media 40 volte superiori all'IC50 = concentrazione di anticorpi in grado di neutralizzare il 50% del virus) (2)



  •  Mahahse E. BMJ 2021;375:n2860

  • Loo YM et al, medRxiv 2021; preprint doi https://doi.org/10.1101/2021.08.30.21262666


6. Cosa si intende per approvazione all’uso di emergenza?

Un'autorizzazione per l'uso di emergenza consente l'uso temporaneo di un medicinale non ancoraautorizzato all’immissione in commercio purché si verifichino circostanze che rientrino tra quelle considerate di emergenza.

In accordo al Decreto legislativo 219/2006, art.5 rientrano tra le circostanze considerate di emergenza la sospetta o confermata dispersione di agenti patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi. (1) In questi casi il Ministro della Salute può autorizzare la temporanea distribuzione del medicinale adatto a fronteggiare tempestivamente l’emergenza.



7. Il trattamento preventivo sostituisce il vaccino?

L’autorizzazione all’uso di emergenza concessa a AZD7442 in diversi Paesi, ne prevede l’utilizzo in aggiunta al vaccino contro la COVID-19 per alcune categorie di soggetti immunocompromessi che potrebbero rispondere alla vaccinazione in misura inferiore rispetto ai soggetti della popolazione generale (1-4), in alternativa ad esso, solo per quei soggetti che, a causa di severe problematiche allergiche, non possono sottoporsi a vaccinazione.



  • GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA - Serie generale - n. 42 - Determina n. DG/87/2022

  • Simon D, et al. Ann Rheum Dis. 2021;80(10):1312-1316.

  • Munro C. BMJ 2021;374:n2098.

  • Boyarsky B, et al. JAMA. 2021;325(17):1784-1786.


8. Posso accedere a questo trattamento anche se ho ricevuto una o più dosi di vaccino?

Sì, perché AZD7442 non va inteso come sostituto del vaccino (1) ma piuttosto come una sua integrazione.



  • GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA - Serie generale - n. 42 - Determina n. DG/87/2022.


9. Sono stati segnalati effetti avversi collegati all’utilizzo degli anticorpi monoclonali per la prevenzione della COVID-19?

Gli effetti avversi più comuni riscontrati nello studio PROVENT sono stati cefalea (6%) e stanchezza (4%). (1) La frequenza degli effetti avversi complessivi e di quelli gravi è stata simile sia nel gruppo trattato con la combinazione di anticorpi monoclonali AZD7442 che nel gruppo di controllo che ha ricevuto placebo. (1)



  • JAMA. 2022;327(4):384-385.


10. Quali sono gli studi che hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza della combinazione di anticorpi tixagevimab + cilgavimab (AZD7442)?

I dati principali a sostegno dell’approvazione all’uso di emergenza di AZD7442 provengono dallo studio di prevenzione pre-esposizione di fase III PROVENT, attualmente in corso, che ha mostrato con AZD7442 una riduzione statisticamente significativa (77% all'analisi primaria, 83% all'analisi mediana a 6 mesi) del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatica rispetto al placebo, con una protezione dal virus che continua per almeno 6 mesi. (1) Anche i dati dello studio di fase III STORM CHASER per la post-esposizione e lo studio di fase I hanno supportato l'utilizzo in emergenza di AZD7442. (1) In questi studi, AZD7442 è stato ben tollerato (2)



  • GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA - Serie generale - n. 42 - Determina n. DG/87/2022.

  • Mahase E. BMJ 2021;375:n2860.


12. Qualche informazione aggiuntiva sullo studio PROVENT?


PROVENT è uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico che valuta la sicurezza e l'efficacia di una singola dose intra muscolare da 300 mg di AZD7442 rispetto al placebo per la prevenzione della COVID-19 in partecipanti che all’inizio dello studio non presentavano infezione da SARS-CoV-2 (profilassi pre-esposizione). (1,2)

Lo studio PROVENT è il primo studio di Fase III disegnato in maniera specifica per valutare l’efficacia di AZD7442 per la profilassi pre-esposizione dellaCOVID-19 sintomatica, con l’inclusione mirata di partecipanti immunocompromessi. Circa il 43% dei partecipanti aveva ≥ 60 anni e più del 75% presentava altre patologie che li ponevano più a rischio di COVID-19 severa. (2)

Nello studio, condotto su 5.197 pazienti, AZD7442 ha dimostrato di ridurre il rischio di sviluppare COVID-19 sintomatico rispetto al placebo del 77% all'analisi primaria e dell'83% all'analisi di follow-up a 6 mesi. (1,2)

Non ci sono stati casi gravi o decessi correlati al COVID-19 nei soggetti trattati con AZD7442 sia all’analisi primaria sia all’analisi di follow-up a 6 mesi. (2) Nel braccio placebo, si sono verificati cinque casi di COVID-19 grave e due decessi correlati. (2)



  • GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA - Serie generale - n. 42 - Determina n. DG/87/2022.

  • Mahase E. BMJ 2021;375:n2860


12. Ci sono pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali?

Gli studi clinici condotti con AZD7442 sono in attesa di essere pubblicati su riviste internazionali peer-reviewed. I primi risultati dello studio PROVENT sono stati presentati ad un importante congresso internazionale di infettivologia (ID week, svoltosi a fine settembre 2021) e i dati preliminari aggiornati a 6 mesi sono stati pubblicati all’interno di alcuni editoriali di una prestigiosa rivista scientifica britannica (British Medical Journal - BMJ).

13. Ci sono dati di efficacia sulla variante Omicron?

I dati pre-clinici, forniti da laboratori indipendenti (Univeristà di Oxford, Washington e FDA [Food and Drug Administration ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici]), mostrano che AZD7442 mantiene attività neutralizzate contro la variante omicron, come evidenziato anche nel Decreto del Ministro della Salute del 20 gennaio (GU 28 gennaio) 2022 e nella determina AIFA del 15 febbraio (GU 19 febbraio) 2022.



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