Quadro per il trattamento farmacologico dell'obesità e delle sue complicanze dell'Associazione europea per lo studio dell'obesità (EASO)

L'obesità e le complicazioni ad essa associate possono essere gestite con farmaci antiobesità, il che ha portato alla revisione dei criteri per la diagnosi e la stadiazione di questa malattia.

L'obesità è una malattia multifattoriale, cronica, recidivante e non trasmissibile caratterizzata da un accumulo disfunzionale e/o eccessivo di grasso corporeo 1 . L'obesità ha effetti negativi diretti sul funzionamento dei singoli organi, dell'intero corpo o di entrambi 2 , e funge da porta d'accesso a un'ampia gamma di complicazioni legate all'obesità 3 , 4 . Le complicazioni possono essere ampiamente classificate in due categorie: quelle che derivano da forze meccaniche alterate e patologiche, denominate "malattia della massa grassa", e quelle associate a risposte metaboliche, endocrine, infiammatorie e immunitarie disregolate, note come "malattia del grasso malato" 3 .

La gestione dell'obesità non dovrebbe limitarsi alla sola perdita di peso, ma dovrebbe invece adottare un approccio olistico che includa la prevenzione, la risoluzione o il miglioramento delle complicazioni, il miglioramento del benessere mentale, della forma fisica, del funzionamento sociale e della salute e della qualità della vita in generale 1 . I pilastri della gestione dell'obesità sono rappresentati da modifiche comportamentali (tra cui nutrizione terapeutica, attività fisica terapeutica, riduzione dello stress e miglioramento del sonno), con la possibile aggiunta di supporto psicologico, farmaci per la gestione dell'obesità e procedure metaboliche o bariatriche (chirurgiche ed endoscopiche) 1 .

Il numero di farmaci disponibili per il trattamento dell'obesità è aumentato costantemente negli ultimi anni e si prevede che continuerà a crescere, offrendo ai medici una più ampia selezione di agenti con modalità d'azione distinte da utilizzare insieme a interventi sullo stile di vita 5 . Poiché i diversi farmaci variano nella loro efficacia per la perdita di peso totale e nei loro effetti sulle complicanze legate all'obesità, una terapia personalizzata basata sulle caratteristiche individuali del paziente è diventata sia fattibile che necessaria. A seguito di una sintesi delle prove scientifiche sugli effetti dei farmaci sulla perdita di peso totale e sulle complicanze, l'algoritmo qui proposto intende assistere i medici nell'orientare il trattamento della malattia dell'obesità allineando il background di salute di ciascun paziente con i profili d'azione dei farmaci disponibili 6 .

Qualsiasi algoritmo di trattamento comporta inevitabilmente una semplificazione ed è limitato dalle prove disponibili in un dato momento. In linea con il nuovo quadro di riferimento dell'Associazione Europea per lo Studio dell'Obesità (EASO) per la definizione dell'obesità1 , abbiamo utilizzato la presenza o l'assenza di complicanze come fattore primario per guidare la strategia di selezione del trattamento (Fig. 1 ). Ogni singolo farmaco è stato quindi valutato in base alla sua efficacia nel promuovere la perdita di peso totale, al suo impatto sulle complicanze e al suo profilo di sicurezza.

Sebbene l'algoritmo di trattamento proposto rifletta le opinioni condivise degli esperti e l'esperienza clinica degli autori, è saldamente basato sulle attuali evidenze scientifiche, sintetizzate attraverso meta-analisi formali di tutti gli studi clinici randomizzati e controllati pertinenti che valutano l'efficacia dei farmaci per la gestione dell'obesità, seguendo rigorosi standard metodologici. È importante sottolineare che il presente algoritmo di trattamento incorpora evidenze scientifiche pubblicate fino al 31 gennaio 2025 6 . Data la rapida evoluzione dei trattamenti basati sull'evidenza per l'obesità, l'aggiornamento periodico di questo algoritmo sulla base di dati nuovi e solidi è essenziale per garantire che la strategia di trattamento rimanga allineata alle più recenti conoscenze scientifiche.

Gestione del peso corporeo nell'obesità

Nei soggetti senza complicanze accertate, la perdita di peso totale rimane un importante obiettivo primario del trattamento per ridurre il rischio di complicanze incidenti 7 . Tutti i farmaci approvati riducono significativamente il peso corporeo rispetto al placebo, requisito normativo per la loro approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA). Tuttavia, l'efficacia nella perdita di peso totale varia a seconda dei farmaci. Negli studi disponibili, sia tirzepatide che semaglutide hanno determinato una perdita di peso totale >10% rispetto al placebo, mentre orlistat, naltrexone-bupropione, liraglutide e fentermina-topiramato hanno avuto effetti minori 6 (Tabella 1 ).

Anche i dati disponibili sulla sicurezza a lungo termine dei farmaci sono eterogenei; dati specifici sulla sicurezza cardiovascolare sono attualmente disponibili solo per naltrexone-bupropione e semaglutide. Inoltre, i dati sono ancora insufficienti sugli eventi avversi gravi più rari (come alcune forme di cancro 8 ) a lungo termine. Anche la tollerabilità varia tra i farmaci. Poiché i principali effetti collaterali sono diversi per ciascuna classe (diarrea per orlistat 9 , nausea, vomito e stitichezza per GLP-1 e agonisti del recettore GLP-1/GIP 10 , e così via), non è stato possibile eseguire una meta-analisi formale che confrontasse gli eventi avversi non gravi.

Sulla base dei risultati degli studi clinici inclusi nelle metanalisi tradizionali e di rete6 , tirzepatide e semaglutide dovrebbero essere considerati i farmaci di scelta quando è richiesta una sostanziale perdita di peso corporeo totale. Al contrario, una gamma più ampia di agenti può essere appropriata per gli individui il cui obiettivo terapeutico prevede una perdita di peso più moderata. È importante sottolineare che le prove a supporto dell'uso di farmaci sono molto limitate per gli individui con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 40 kg m −2 e del tutto assenti per quelli con un BMI inferiore a 27 kg m −2 .

Gestione delle complicanze dell'obesità

Nei soggetti con complicanze accertate, la selezione dei farmaci più appropriati dovrebbe essere guidata dal miglioramento o dalla remissione dimostrati delle complicanze. L'effetto dei farmaci sulle complicanze correlate all'obesità è eterogeneo e non sempre proporzionale al grado di perdita di peso totale, riflettendo potenzialmente azioni farmacologiche dirette che vanno oltre la sola riduzione del peso. Pertanto, il presente algoritmo di trattamento è stato sviluppato sulla base di una sintesi di evidenze scientifiche sugli effetti dei farmaci su complicanze specifiche6 , incorporando i dati disponibili fino al 31 gennaio 2025 e allineato alla distinzione concettuale tra malattia della massa grassa e malattia del grasso malato.

1.

Malattie della massa grassa

1.1 Sindrome dell'apnea notturna ostruttiva (OSAS)

I dati provenienti da studi clinici randomizzati controllati (RCT) specificamente progettati per la valutazione degli effetti sull'OSAS in individui con obesità ( n = 1) sono disponibili solo per tirzepatide 6. Tirzepatide è associato a una maggiore risoluzione dell'OSAS 6 (Tabella 1 ) e ha indotto una riduzione clinicamente significativa dell'indice di apnea-ipopnea. Tirzepatide dovrebbe essere considerato come trattamento di prima linea per i pazienti con obesità e OSAS (Fig. 1 ).

1.2 Osteoartrite del ginocchio

Sono stati condotti due RCT specificamente su soggetti con obesità e osteoartrite del ginocchio, esaminando rispettivamente liraglutide e semaglutide 6 . La nostra meta-analisi 6 ha mostrato che semaglutide ha determinato una maggiore riduzione del dolore rispetto a liraglutide (Tabella 1 ). Semaglutide dovrebbe essere considerato come trattamento di prima linea per i pazienti con obesità e osteoartrite del ginocchio (Fig. 1 ).

2.

Malattie grasse malate

2.1 Prediabete e diabete di tipo 2

Abbiamo recuperato rispettivamente tre e undici studi specificamente progettati in pazienti con prediabete e diabete 6 . Tirzepatide, semaglutide, liraglutide e, in misura minore, naltrexone-bupropione hanno fornito un miglioramento significativo dei parametri glicemici e tassi variabili di remissione del diabete di tipo 2 6 (Tabella 1 ). Tirzepatide, semaglutide e liraglutide hanno anche ridotto l'incidenza di progressione al diabete di tipo 2 in individui con sovrappeso/obesità e prediabete 6 (Tabella 1 ). Tirzepatide e semaglutide dovrebbero essere prescritti come farmaci di prima scelta e liraglutide e naltrexone-bupropione come trattamenti di seconda linea in individui con obesità e alterazioni glicemiche (Fig. 1 ).

2.2 Malattie cardiovascolari

Sono disponibili due RCT specificamente progettati per esaminare gli esiti cardiovascolari utilizzando rispettivamente semaglutide e naltrexone-bupropione 6 . La nostra meta-analisi 6 ha mostrato una significativa riduzione dell'incidenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) in individui con precedenti eventi cardiovascolari trattati con semaglutide; mentre naltrexone-bupropione non ha mostrato alcun beneficio cardiovascolare significativo 6 . Semaglutide dovrebbe essere raccomandato in individui con pregressa malattia cardiovascolare (Fig. 1 ).

2.3 Insufficienza cardiaca

Sono stati condotti tre studi clinici su pazienti con pregressa insufficienza cardiaca (due con semaglutide e uno con tirzepatide) 6 . La nostra meta-analisi 6 suggerisce che questi due farmaci riducono il rischio di ospedalizzazioni causate da insufficienza cardiaca (Tabella 1 ) nei pazienti con frazione di eiezione sia preservata che ridotta 6 . I dati raccolti sono, tuttavia, ancora insufficienti per fornire raccomandazioni individuali per queste due condizioni distinte. Tirzepatide e semaglutide dovrebbero essere considerati trattamenti di prima linea nei pazienti con insufficienza cardiaca (Fig. 1 ).

2.4 Disfunzione metabolica associata a malattia epatica steatosica

Sono stati recuperati solo due studi su individui con malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) (uno con semaglutide e uno con tirzepatide) 6 . Solo tirzepatide (Tabella 1 ) ha dimostrato un effetto significativo sulla risoluzione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e sul miglioramento della fibrosi epatica (ovvero, risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi e una riduzione di almeno uno stadio di fibrosi senza peggioramento della MASH). Semaglutide ha mostrato una riduzione del contenuto di grassi epatici, ma non un miglioramento statisticamente significativo della fibrosi epatica o della remissione della MASH 6 . In particolare, lo studio di fase 3 ESSENCE, non incluso nel presente algoritmo perché pubblicato dopo il 31 gennaio 2025, ha mostrato che semaglutide era associato a un miglioramento significativo della MASH e della fibrosi epatica 11 simile a tirzepatide. Attualmente, raccomandiamo l'uso di tirzepatide per individui con obesità e MASLD (Fig. 1 ).

Considerazioni economiche

I farmaci per l'obesità sono generalmente considerati costosi e hanno una copertura assicurativa limitata, il che li rende meno accessibili per molti individui. Infatti, alcuni farmaci, come tirzepatide e semaglutide, sono efficaci ma costosi, con un impatto significativo sui bilanci sanitari 12 . Tuttavia, nonostante il loro costo elevato, i farmaci possono portare a risparmi sui costi medici diretti per paziente all'anno 13 . Le recenti politiche hanno mirato a migliorare l'accessibilità economica e l'accesso ai farmaci, come ad esempio la limitazione dei pagamenti diretti e la possibilità per il governo di negoziare i prezzi dei farmaci 14 . Tuttavia, questi sforzi sono ancora in evoluzione e potrebbero non affrontare pienamente l'accessibilità economica. In questo contesto, il costo del mancato trattamento dell'obesità e della disfunzione del tessuto adiposo nelle fasi iniziali, consentendo così la progressione verso complicanze e danni d'organo, dovrebbe essere valutato equamente nelle politiche sanitarie e nel processo decisionale clinico.

Considerazioni future

È importante notare che la maggior parte dei farmaci non è stata valutata specificamente per il trattamento di singole complicanze, con conseguenti lacune nella nostra comprensione del loro pieno potenziale terapeutico. Sebbene alcuni benefici possano essere dedotti in base al grado di perdita di peso corporeo totale – dato l'effetto positivo ben documentato della perdita di peso totale su varie complicanze – le prove dirette per molte condizioni rimangono limitate. Ciononostante, esiste un crescente potenziale per i farmaci di influenzare positivamente una gamma più ampia di complicanze, tra cui la malattia renale cronica, i disturbi neurodegenerativi, la sindrome dell'ovaio policistico, alcuni tumori e i problemi di salute mentale 15 .

Nel contesto della medicina personalizzata e della crescente comprensione dell'obesità come malattia della massa grassa e come malattia del grasso malato, il quadro per l'uso dei farmaci proposto dall'EASO in questo Commento rafforza l'importanza di personalizzare la terapia per affrontare l'obesità e le condizioni mediche correlate all'obesità. Fornisce una guida ai medici basata sulle attuali evidenze scientifiche, sviluppate da una revisione sistematica e da una meta-analisi di rete di studi clinici pubblicati6 . Questo approccio è in linea con il concetto di obesità come malattia cronica basata sull'adiposità, distinguendo tra fattori principalmente associati alla massa grassa e quelli legati al grasso disfunzionale (o "malato") 3 .

Adattare il trattamento al singolo individuo è un compito complesso che deve considerare diversi fattori, tra cui la gravità dell'adiposità, la presenza e l'entità delle complicanze, le comorbilità e le terapie concomitanti. Devono essere considerati anche il contesto socioeconomico, i valori del paziente, le aspettative e gli obiettivi personali. Sebbene nessun algoritmo di trattamento possa sostituire il giudizio clinico sfumato richiesto per valutazioni così complete, questo strumento può servire a supportare il processo decisionale terapeutico nell'obesità. Dati i rapidi progressi nel campo dei farmaci, l'EASO intende aggiornare regolarmente l'attuale algoritmo di trattamento per incorporare le più recenti evidenze disponibili.

Fonte: nature.com