Cellule staminali per rigenerare il fegato

Rezvani M, Español-Suñer R, Malato Y, et al. In Vivo Hepatic Reprogramming of myofibroblasts with AAV vectors as a therapeutic strategy for liver fibrosis. Cell Stem Cell 2016;18(6):809-16.

I progressi della ricerca sulle cellule staminali hanno fatto registrare un avanzamento impensabile solo qualche anno fa, rendendo, ad esempio, fattibile convertire in laboratorio le cellule della pelle degli stessi pazienti in cellule cardiache, cellule renali e cellule del fegato e fornendo la concreta speranza che, un giorno, tali cellule potrebbero sostituire il trapianto per i pazienti con insufficienza d’organo terminale.

Ma i progressi continuano e, ogni giorno, si scoprono nuove possibili applicazioni. È recente la notizia data da un team di ricercatori di San Francisco che ha dimostrato, su modello murino, la possibilità di generare nuove cellule epatiche sane derivate dall’organo stesso, risolvendo anche il problema dell’attecchimento.

Ma c’è di più: i ricercatori hanno convertito le cellule responsabili della malattia epatica, riducendo in tal modo i danni al fegato e migliorando, di conseguenza, la funzionalità epatica.

La tecnologia in questione si avvale di vettori virali (virus adeno-associati AAV) per la consegna di nuovi epatociti ed è già validata nelle terapie geniche dirette al fegato suggerendo che il metodo potesse essere tradotto in terapia nei pazienti con malattie epatica.

Gli AAV normalmente non si integrano nel genoma della cellula ospite, tuttavia, in assenza del virus helper, il virus adenoassociato instaura uno stato di latenza integrandosi alla perfezione nel genoma dell’ospite, grazie all’azione della proteina ricombinasi Rep.

“Parte del motivo per cui questo metodo funziona è dato dal fatto che il fegato è un organo predisposto alla naturale rigenerazione e questo lo aiuta ad accogliere bene le nuove cellule” spiega Holger Willenbring, Professore di chirurgia presso la University of California di San Francisco (UCSF), autore senior dello studio pubblicato sulla rivista Cell Stem Cell.

“Quello che abbiamo osservato è che, dopo la conversione, le cellule non solo si sono funzionalmente integrate nel tessuto epatico, ma hanno anche cominciato a dividersi e ad espandersi generando nuovo tessuto sano”.

Tali risultati possono avere ricadute importanti visto che, solo negli Stati Uniti, più di 600.000 pazienti soffrono di cirrosi o di malattie epatiche in fase terminale. Per questi pazienti, ad oggi, l’unico trattamento risolutivo è rappresentato dal trapianto di fegato, ma la carenza di organi permette di trapiantarne circa 6000 l’anno a fronte dei circa 35.000 che non ce la fanno.

Il metodo, in particolare, è indirizzato al trattamento della fibrosi, patologia in cui la progressiva cicatrizzazione dell’organo costituisce un driver primario di malattia epatica. Quando le cellule del fegato sviluppano fibrosi, gli epatociti non riescono a rigenerarsi abbastanza velocemente da tenere il passo con i danni causati dall’alcol, dall’epatite C o dalla steatosi.

I miofibroblasti cercano di colmare le lacune funzionali causate dalla morte degli epatociti con tessuto cicatriziale simil-fibrotico, ma è un po’ come l’applicazione di patch su una gomma a terra: in un primo momento il patch aiuta a mantenere l’integrità strutturale del fegato, ma alla fine il fegato, che ha più di un patch, inizia progressivamente e irreversibilmente a perdere la sua funzionalità.

La fibrosi epatica ha infatti un’evoluzione lenta, ma la sua azione è, alla fine, catastrofica. Basti pensare che un’epatite C contratta all’età di 25 anni può anche non dare segni i sé per decenni, per poi manifestarsi improvvisamente verso i 50 anni con segni di affaticamento, debolezza, nausea, ecchimosi, diarrea e ittero che indicano l’insorgenza della malattia epatica allo stadio terminale. “Qualsiasi intervento ha ragione di essere attuato a patto che almeno il 20% del fegato sia funzionante”, commenta Willenbring, “una volta che si scende sotto tale soglia critica, i pazienti sono spesso destinati a morire entro due anni”.

La nuova tecnica sperimentata dai ricercatori sui topi si inserisce proprio in questi contesti, riducendo i danni al fegato e aumentando la funzionalità epatica.

Nella loro carriera Willenbring e collaboratori hanno dedicato la maggior parte degli sforzi al tentativo di generare nuovi epatociti dalle cellule staminali (ad esempio, servendosi delle cellule dalla pelle) con la speranza di poter creare un’alternativa terapeutica al trapianto.

Ma, quando sembravano essere vicini alla realizzazione di questo sogno, hanno dovuto prendere atto che la terapia cellulare non sarebbe stata proponibile per moltissimi pazienti con insufficienza epatica a causa degli stati avanzati di fibrosi in cui la maggior parte di loro versano.

Così, nel corso degli ultimi cinque anni, il gruppo di Willenbring, in collaborazione con il laboratorio di Dirk Grimm, presso lo Heidelberg University Hospital in Germania, ha adottato un approccio diverso, ossia la conversione dei miofibroblasti che causano la fibrosi in nuovi epatociti generati dallo stesso fegato.

Nei trial l’approccio virale si è dimostrato assai efficace anche nel convertire i miofibroblasti umani in epatociti e questa, secondo i ricercatori, è la prova che la metodica è trasferibile anche sull’uomo.

Ora i ricercatori stanno lavorando per confinare il trattamento all’utilizzo di un singolo virus per ridurre i potenziali effetti collaterali e razionalizzare l’eventuale sviluppo clinico.

“I primi risultati suggeriscono già che nel fegato fibrotico questo approccio potrebbe produrre un più miglioramento della funzionalità epatica rispetto al trapianto di cellule”, sostengono i ricercatori, aggiungendo che “una volta che la ‘confezione virale’ sarà ottimizzata, un simile trattamento potrebbe essere riprodotto, senza costi eccessivi, in un più ampio numero di strutture mediche e non solo negli ospedali specializzati in trapianti”.

“Il trapianto di fegato è ancora l’opzione terapeutica migliore”, conclude Willenbring, “ma questo metodo è più di un semplice patch e aumentare la funzionalità epatica di questi pazienti anche solo di qualche punto percentuale significherebbe poterli mantenere sopra la soglia critica: il che potrebbe tradursi in decenni di vita in più e si potrebbe attendere l’eventuale trapianto con meno pressioni”.

N.B. Le news sono un riassunto fedele dell’articolo originale e non riflettono la posizione ufficiale del CNT