Acido Obeticolico: verso la prima approvazione per la NASH

La malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) è la malattia epatica più comune, che colpisce circa un quarto della popolazione mondiale. La steatoepatite non alcolica (NASH), la forma progressiva di NAFLD, è caratterizzata da infiammazione epatica con degenerazione a baloon e fa progredire la fibrosi e la cirrosi. Alcune persone con La NASH possono sviluppare un carcinoma epatocellulare, anche quelli che non hanno la cirrosi. La NASH è una malattia multisistemica; sebbene sia in procinto di diventare l'indicazione principale per il trapianto di fegato, aumenta anche il rischio di diabete di tipo 2 e il rischio di malattie cardiovascolari.

L'attuale standard di cura per la malattia del fegato grasso include la modifica dello stile di vita che si concentra sulla perdita di peso e sull'esercizio fisico.

Sebbene una riduzione dell'8-10% circa del peso corporeo inverta non solo la steatosi ma anche la fibrosi, la maggior parte dei pazienti non riesce a raggiungere e, soprattutto, a mantenere questo grado di perdita di peso. Nessun trattamento farmacologico è stato ad oggi autorizzato per il trattamento della NASH, e quindi non sorprende che la pipeline di sviluppo del farmaco sia esplosa con oltre 300 agenti negli studi clinici nel 2018.

Si stima che il mercato dei farmaci approvati per la NASH valga 20–35 miliardi di dollari all'anno entro il 2025.

L'evidenza accumulata da studi longitudinali multipli suggerisce che i pazienti con fibrosi intermedia e avanzata, ma non altre caratteristiche istologiche della NASH, sono maggiormente a rischio di mortalità globale e specifica della malattia.

Pertanto, questo sottogruppo è stato identificato come la popolazione target principale per i farmaci sperimentali negli attuali studi di fase 3. Per tutti gli studi in corso, le autorità regolatorie hanno accettato le caratteristiche istologiche come surrogati degli esiti correlati al fegato per un’approvazione accelerata o condizionale.

In The Lancet, Zobair Younossi e colleghi riportano i risultati dell'analisi provvisoria di 18 mesi di uno studio di fase 3 che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di due dosi di acido obeticolico, 10 mg o 25 mg al giorno, rispetto al placebo in 931 pazienti (539 [58%] femmine) con
Fibrosi F2 – F3 in fase comprovata da biopsia. L'acido obeticolico è un analogo sinteticamente modificato dell'acido chenodesossicolico e agisce come un potente agonista del recettore X farnesoide, che è un fattore di trascrizione che lega l'acido biliare con un ruolo regolatorio principale nel metabolismo del glucosio e dei lipidi e nell'infiammazione.

L'outcome primario dello studio è stato definito come risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi o miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento della NASH. Uno di questi esiti (miglioramento della fibrosi) è stato raggiunto in 71 (23%) su 308 pazienti nel gruppo 25 mg di acido obeticolico rispetto a 37 (12%) di 311 pazienti nel gruppo placebo (p = 0 · 0002). Lo studio è in corso con pazienti che dovrebbero avere un follow-up per almeno 4 anni per valutare i benefici clinici a lungo termine del trattamento.

Questo studio è un passo fondamentale per lo sviluppo di farmaci per il trattamento della NASH ed è probabilmente il primo a ricevere l'approvazione normativa. I punti di forza includono il rigoroso rispetto del protocollo e la valutazione centrale di tutte le biopsie da parte di due patologi designati.

Sebbene lo studio abbia prodotto risultati incoraggianti ed è il primo studio di fase 3 nella NASH a mostrare un effetto terapeutico benefico, rimangono alcune domande. L'effetto dell'acido obeticolico sull'endpoint co-primario della risoluzione NASH non è stato raggiunto. Inoltre, i pazienti che ricevevano acido obeticolico avevano maggiori probabilità di usare una statina durante lo studio rispetto a quelli che assumevano placebo, sollevando la questione se la riduzione osservata nello stadio della fibrosi con acido obeticolico potesse almeno in parte essere attribuita a un effetto statine. Tuttavia, gli autori notano che non è stato osservato alcun modello chiaro di risposta alla fibrosi mediante l'uso di statine.

La sicurezza e le conseguenze metaboliche dell'obeticolico restano un problema. L'acido obeticolico ha diversi effetti collaterali, tra cui prurito e livelli elevati di colesterolo LDL. I decessi di 19 pazienti trattati con acido obeticolico per colangite biliare primaria, la sua attuale indicazione approvata, hanno anche sollevato preoccupazioni in merito alla sicurezza post marketing, ma va notato che è probabile che i decessi siano attribuibili a dosaggi inappropriati. In particolare, l'effetto dell'acido obeticolico sul profilo lipidico è di particolare rilevanza perché i pazienti con NAFLD mostrano un sostanziale aumento del rischio di malattie cardiovascolari, la principale causa di morte in questa popolazione.

Un recente studio di modellizzazione suggerisce che un moderato aumento del colesterolo LDL nei pazienti con NAFLD comprovata da biopsia comporterebbe un peggioramento del rischio di malattie cardiovascolari in circa il 7,8% di tutti i pazienti senza una storia di malattie cardiovascolari, che potrebbe attenuare gli effetti benefici di un miglioramento fibrosi epatica.

In questo studio, il colesterolo LDL è aumentato di circa il 20% rispetto ai livelli basali, il che è simile ad altri rapporti. Tuttavia, è stato suggerito che l'aumento del colesterolo LDL è transitorio e controllato con statine, poiché è tornato ai livelli basali al mese 6 e livelli basali sono stati mantenuti fino al mese 18. Pertanto, il colesterolo LDL dovrebbe essere monitorato e gestito come richiesto. In particolare, sono in corso studi sulla combinazione di acido obeticolico e agenti ipolipemizzanti.

In sintesi, lo studio di Younossi e colleghi ha introdotto l'acido obeticolico come opzione terapeutica per i pazienti con NASH. Si spera che i risultati finali chiariranno gli effetti dell'acido obeticolico sul fegato e sugli esiti clinici cardiovascolari. Se approvato, a lungo termine, la sicurezza e l'efficacia devono essere valutate nelle popolazioni del mondo reale, in particolare per quanto riguarda la tollerabilità e il rischio cardiovascolare.

Fonte: The Lancet, Vol 394 – 14 dicembre 2019